The Binding of Isaac ist ein 2D-Dungeon-Crawlerspiel von oben nach unten, in dem der Spieler Isaac oder einen von sechs anderen freischaltbaren Charakteren kontrolliert, während er die Dungeons in Isaacs Keller erkundet.Die Spielmechanik und -darstellung ähnelt den Dungeons von The Legend of Zelda, enthält jedoch zufällige, prozedural erzeugte Level.Auf jeder Etage des Keller-Dungeons muss der Spieler in einem Raum gegen Monster kämpfen, bevor er in den nächsten Raum übergeht.Unterwegs kann der Spieler Geld sammeln, um Ausrüstungsgegenstände bei Ladenbesitzern zu kaufen, Schlüssel zum Freischalten spezieller Schatzkammern sowie neue Waffen und Power-Ups, um ihre Chancen gegen die Feinde zu stärken.Jede Etage des Dungeons enthält einen Boss, den der Spieler besiegen muss, bevor er zum nächsten Level übergeht.Auf der sechsten von acht Etagen kämpft der Spieler gegen Isaacs Mutter.Nachdem Isaac sie besiegt hat, kriecht er in ihren Leib.Spätere Levels sind bedeutend schwieriger und gipfeln in einem Kampf gegen das Herz von Isaacs Mutter im achten Stock.In der neunten Etage von Sheol ist optional der Boss Satan zu sehen. Die Serie umfasst: Die Bindung von Isaac (2011), Die Bindung von Isaac: Wrath of the Lamb (2012), Die Bindung von Isaac: Rebirth (2014).